Accessibilità dei glicani nella proteina spike del covid19

Qualche giorno fa mi chiedevo se i siti delle glicoproteine, specificamente di glucosamina fossero esterni o accessibili a legarsi ad anticorpi.

Ho trovato questo bellissimo studio che dapprima analizza la stessa situazione in SARS e MERS, poi analizza anche quella del covid19.

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.20.957472v1.full.pdf

significativa questa citazione

we demonstrate that the glycans of coronavirus spikes are not able to form an efficacious high-density global shield to thwart the humoral immune response.

Interessante che alcuni patogeni, come il virus dell’HIV utilizzino questi scudi di glicani per nascondere gli epitopi delle proteine e così formare uno scudo versi gli anticorpi.

Inoltre c’è da considerare anche l’accesso dei glicani e pare che nel covid19 come in SARS siano accesibili e ci sia una bassa densità di oligomannose.

Non sono sicuro se un eventuale anticorpo che si lega ai glicani del virus sia sufficiente o dovrebbe legarsi direttamente alla proteina?O si necessiterebbe di due vettori? Uno prima contro i glicani e uno contro la proteina dopo?

Come produrre anticorpi Anti-B

Ho trovato un bellissimo articolo che conferma la mia tesi dell’articolo precedente.

L’ E.coli produce questi anticorpi nell’intestino umano se riceve polisaccaridi, o meglio disaccaridi.

Però di E.Coli ve ne sono molti. Alcuni patogeni! Provocano diarrea, crampi addominali, la cosiddetta diarrea del viaggiatore è causata da una forma nefasta di questo batterio.

Però vi sono anche batteri E. coli buoni , tollerati dal nostro organismo che vivono in simbiosi, si aiutano a vicenda.

E’ il caso del E.coli Nissle che è usato come anticancro e si vende in farmacia.

Ho trovato questo interessantissimo articolo

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867414014251

che afferma moooolte cose interessanti.

Intanto afferma che solo l’E.coli 086:B7 produce anticorpi anti-B , mentre l’E.coli K12 non lo fa.

Poi afferma che il Lactobacillus e il bifidusbacterium coadiuvano questo processo.

Comunque le affermazioni più utili sono senz’altro queste:

These groundbreaking findings suggested that anti-α-Gal antibodies might protect not only against Plasmodium parasites but also against other pathogens expressing α-Gal on their surface (17, 18).

e questa molto utile:

We reasoned that xeno-glycans expressed by specific components of the gut microbiota might trigger a protective immune response against pathogens expressing the same xeno-glycans. We show that this is the case for α-gal, a xeno-glycan expressed by the human gut pathobiont E. coli O86:B7, as well by Plasmodium spp. (Figures 1, 3A, and 3B).

La domanda è ..il covid19 è un patogeno che esprime gli stessi xeno-glicani?

La proteina spike del coronavirus ha diversi siti dove è presente la molecola acetil-glucosamina , non la acetil galattosamina. Quindi non mi pare una identica corrispondenza. Ci vorrebbe un microbiota che sia anti-glc.

Come produrre anticorpi Anti-A e Anti-B crossreagenti contro il virus

Appurato che alcuni studi dimostrano che gli anticorpi Anti antigene A e Anti antigene B essendo crossreagenti (cioè vengono riconvertiti contro il virus) sono utili a combattere il virus.

https://academic.oup.com/glycob/article/18/12/1085/1988773

analizzo il modo in cui sono stati generati e come favorire la loro produzione.

Gli anticorpi anti-antigene A e B erano una specie di mistero sul perchè fossero presenti. Come potrebbero essere nel sangue se gli altri antigeni opposti al proprio gruppo sanguigno non sono presenti?

Ci sono due teorie, forse entrambe valide.

La prima , la più quotata e veritiera è che nell’intestino siano presenti batteri, detto microbiota che a contatto con molecole analoghe agli antigeni degli eritrociti, quindi disaccaridi, reagiscano contro queste producendo gli anticorpi, modificandoli.

La seconda è che la madre (forse di un gruppo sanguigno opposto) trasmetta questi anticorpi al figlio.

Sta di fatto che questi anticorpi pare che si sviluppino nel primo anno di vita.

La prima tesi è dimostrata. Pare che siano batteri saprofiti

https://www.researchgate.net/post/ABO_group_natural_occurring_antibodies_are_against_mature_bacteria_Pollen_grains_why_they_are_react_with_human_antigens

che agiscano in tal modo. Ad esempio ho letto che l’ E. Coli a contatto con disaccaridi generi anticorpi anti-B.

https://ashpublications.org/blood/article/128/22/20/100716/Microbial-Exposure-Regulates-the-Development-of

Questi sarebbero sicuramente crossereagenti contro il coronavirus.

Sarebbero più utili gli anticorpi Anti-A, ma non ho ancora trovato studi specifici sulla loro genesi indotta in laboratorio tramite batteri o sulla genesi in vivo nell’intestino umano.

Ho appena trovato uno studio molto interessante su questo.

https://www.jacionline.org/article/0091-6749(75)90119-0/pdf

ribadisce il ruolo dell’ E.Coli nella produzione di anticorpi Anti-B, parla anche degli elminti, interessante.

Inoltre afferma che i bambini riescano a produrre maggiormente questi anticorpi rispetto agli adulti, sempre in questo modo. Questa potrebbe essere la spiegazione per cui i bambino dai 5 ai 10 anni abbiamo più anticorpi Anti-A e Anti-B.

http://hypotesisaboutcovid19.com/wp-admin/post.php?post=67&action=edit

Ipotizza sempre un ruolo del timo su questa esclusiva.

144 Robbins et al. J. ALLERGY CLIN. IMMUNOL. AUGUST 1975 and duration of antibody formation is far less in responders than that observed for adults.28-31, 38* 39 There are differences in immunogenicity of capsular polysac- charides. For example, meningococcus group A and pneumococcus type 3 seem to be more immunogenic than others in infants. This poor immunogenicity is age-related. Children respond better than infants but not as well as adults. In some studies, the amount of antibodies induced by the polysaccharides in adults was related to their preimmune level, suggesting that the purified polysac- charides were stimulating differentiated and not recruiting new antibody-produc- ing cells.*8~ 3op 31, 4o The infant response could be due to a paucity of differentiated < cells. The antigenic stimulus for this differentiation of antipolysaccharide anti- body cell is unclear. Recently, it has been suggested that young mammals may have thymus cells that exert a suppressive effect upon antibody-producing cells following interaction with some antigens.41-43 Infants do synthesize anticapsular antibodies following nasopharyngeal carriage or disease with the homologous or cross-reacting whole organisms, although their response is less than adults, indi- cating that the response to encapsulated bacteria is age-related too.44-47 These stimulated a search for alternate methods of immunization. Our laboratory directed its attention toward characterizing the mechanism of the age-related development of “natural” antibodies in an attempt to deliberately accelerate this process

Interessante.

Sto pensando se un integrazione di microbiota specifico possa indurre nell’adulto un integrazione naturale di tali anticorpi.L’E.coli ha varie varianti, alcune patogene altre no.

Una ragione per cui risparmia i bambini

https://www.labce.com/spg117683_abo_antibodies_and_aging.aspx

abbiamo visto che gli anticorpi anti-A e anti-B , soprattutto gli anti-A darebbero immunità.

I bambini sembrano immuni o quasi.

La riconferma che nei bambini dai 5 ai 10 anni gli anticorpi anti A e anti B hanno il picco massimo, da qui l immunità.

Altre cause di immunità nei bambini qui citate in questo blog non è detto che non siano anch’esse vere.

Legame tra covid19 ed antigene A, dimostrato?

Ripensavo se il coronavirus19 potesse avere un affinità di legame con l’epiteto dell’antigene A ( e forse B).

Penso di si. Ho trovato un collegamento chimico e una coincidenza interessante.

Si sa che i bambini sono quasi immuni, cioè hanno sintomi molto lievi.

Questo potrebbe spiegarsi così

postulando che vi sia un legame tra antigene A e virus

si spiegherebbe perchè i bambini sarebbero immuni

semplicemente perchè nei bambini piccoli, sotto i 4 anni gli antigeni A e B degli eritrociti non sono presenti. Quindi sarebbero equiparabili al gruppo zero.

Alla nascita gli antigeni A, B ed il loro precursore glicosfingolipidico o sostanza H non sono ancora completamente espressi anche se la loro presenza può essere dimostrata su eritrociti di embrioni di 5-6 settimane. Con gli antisieri specifici, gli eritrociti di neonati, reagiscono più debolmente di quelli dell’adulto. Gli antigeni del sistema AB0 raggiungono il completo sviluppo verso i 2-4 anni e successivamente si mantengono costanti per tutta la vita.

http://www.chimicare.org/blog/attualita/il-sistema-ab0/

Poi parliamo dell affinità di legame tra antigene A e virus.

Nello studio precedente si ipotizza che sia l’anticorpo anti-A a fare la differenza tra i gruppi sanguinei. Non escludo che sia vero, ma potrebbe essere vera anche la mia ipotesi. Dopotutto se l anticorpo anti-A è affine al virus, il virus potrebbe essere affine all’antigene A.

Ora analizziamo il legame.

Nella proteina spike visibile qui

https://covid-19.uniprot.org/uniprotkb/P0DTC2

abbiamo

abbiamo 18 glicolization site dove abbiamo la molecola GlcNac che sarebbe acetil-glucosamina.

È una molecola affine all’antigene A che è acetil-galattosamina.

Esistono già in natura molecole dove queste molecole sono legate, da un legame glicosilico.

il quadratino giallo e quello blu sono queste molecole.

questo è l’antigene A al centro.

Ha all’estremità una molecola GalNac. Che si lega, nella molecola sopraesposta poly-n-acetillactosamina, con la molecola presente nella proteina spike in 18 punti, detta GlcNac ovvero acetilglucosamina.

Perchè il virus colpisce in minor misura le donne?

Il virus si comporta come molti altri parassiti, ha un “comportamento” opportunistico. Secondo i darwinisti un “opportunismo” non voluto, casuale, sta di fatto che tra i migliaia di parassiti che hanno attaccato l’uomo, quello che ha avuto più successo è quello che casualmente reagiva in maniera diversa verso le donne, risparmiandole come un parassita “gentiluomo” , ma il suo intento era ben altro, quello di usare le donne per parassitare la futura prole. Per cui parassitando la prole il suo successo sarebbe massimo. Quindi questo virus attacca in minor misura le donne, probailmente le riconosce dal sistema ormonale.

Ho trovato conferme su queste tesi dal fatto che le donne che hanno subito la rimozione delle ovaie hanno perso immunità verso il virus.

Allora pensavo a una terapia sostitutiva, ma nell’uomo l’Estradiolo non può essere usato nei pazienti covid, a meno che non vorremmo trovarci il Principe di Monaco, Carlo d’Inghilterra e Chiambretti con la quarta di seno.. e non mi sembra il caso..

Allora pensavo ai fitoestrogeni, sono estrogeni , ma nell’uomo hanno stranamente una funzione antiestrogenica.Nell’uomo si legano ai recettori degli estrogeni, ma si legano in maniera errata e li bloccano impedendo che gli altri estrogeni pericolosi, di orgine animale portino a femminilizzazione.

Per cui i fitoestrogeni potrebbero essere usati.

Guardacasa leggo nella lista delle sostanze già considerate utile verso la SARS e il covid e trovo proprio i fitoestrogeni, gli isoflavoni e i flavonidi.

https://ncovdata.info/wp-content/uploads/2020/03/2020.02.13-JMV-Potential-Interventions-for-Novel-Coronavirus-in-China-A-Systemic-Review.pdf

Glycyrrhizin

Cinanserin

Flavonoids Flavonoids are an important class of natural products and have several subgroups, which include chalcones, flavones, flavonols and isoflavones79. Flavonoids have many functions besides antioxidant effects and they also have antiviral abilities. Shimizu et al. had found that flavonoids from Pterogyne Nitens could inhibit the entry of hepatitis C Virus80. Jo et al. had suggested that the anti-coronavirus activity of some flavonoids (Herbacetin, rhoifolin and pectolinarin) was due to the inhibition of3C-like protease (3CLpro)81. Other flavonoids (Herbacetin, isobavachalcone, quercetin 3-β-d- glucoside, and helichrysetin) were also found to be able to block the enzymatic activity of MERS-CoV/3CLpro82. Moreover, Ryu et al. had reported that biflavonoids from Torreya Nucifera also brought inhibition effect of SARS-CoV /3CL (pro)83.

Estradiol and phytoestrogen

Estradiol and phytoestrogenFemales, generally, mount more robust immune responses to viral challenge than males, which can result in more efficient virus clearance 122. Epidemiological studies showed that males experiencing higher rate of incidence and case fatality compared with females after SARS-CoV infection123,124. During MERS outbreak, the disease occurrence rate in men was almost twice as much as in women and the case fatality rate was the same as the occurrence rate among men and women 125. In addition, Channappanavar et al. had reported that male mice were more susceptible to SARS-CoV infection compared with age-matched female mice. However, the mortality was increased in female mice when the ovariectomy was done or the estrogen receptor antagonist was given 126. Wei et al. also found that serum levels of prolactin (PRL), follicle stimulating hormone (FSH), and luteinizing hormone (LH) of SARS patients were significantly higher than those of control groups, while estradiol (E2), pregnancy hormone (P), and thyroid stimulating hormone (TSH) were considerably lower than those of normal controls127. Interestingly, estrogenic compounds had been found to reduce influenza A virus replication in primary human nasal epithelial cells derived from female, but not male, donors128. In addition, resveratrol, a phytoestrogen from grape seeds and red wine, had been reported to be a potent anti-MERS agent in vitro129. Therefore, 17β-Estradiol or phytoestrogen could also be an alternative option to be considered for the treatment of COVID-19.

Perchè il virus risparmia i bambini?

Perchè il virus nei bambini da sintomi molti lievi?

Ci sono due ipotesi:

  1. Hanno ipotizzato che la vicinanza ai vaccini fatti nella primissima infanzia abbiano rafforzato il sistema immunitario e da qui una maggior resistenza al virus
  2. I bambini sotto gli 11-12 anni hanno in funzione il timo, organo che risiede nello sterno, questo organo fa sì che gli antigeni esterni vengano considerati come proprio dell’organismo, come self, per cui è possibile che la risposta immunitaria sia lieve perchè il virus venga considerato self, mentre negli adulti abbiamo una reazione immunitaria enorme che poi porta a una enorme infiammazione che è quella che poi da problemi respiratori che causano decessi. (a onor del vero questa seconda ipotesi mi è stata spiegata ed è stata elaborata assieme al mio amico dott Guido E G)

Anticorpi Anti antigene A

Ero in dubbio se fosse vera la prima ipotesi , ovvero che il coronavirus avesse un’ affinità di legame con gli antigeni A (e forse B) o se gli anticorpi Anti-A presenti nel gruppo B e Zero fossero crosseragenti e riconvertiti attaccassero il virus.

Ho trovato questo studio che sostiene la seconda ipotesi

https://academic.oup.com/glycob/article/18/12/1085/1988773

interessante.

Se fosse vera solo la seconda ipotesi il cambio di gruppo sanguigno temporaneo sarebbe inutile.

Però il fatto che sia vera la seconda ipotesi, o plausibile, non esclude che sia vera la prima. Dovrei indagare tra l’affinità dell’epitopo su antigene A e virus.Secondo me l’analogia con la malaria non è da trascurare perchè la cloroquine attacca il virus quindi c’è una analogia.